Con la promulgazione dell’editto di Milano nel 313, l’imperatore Costantino concesse la libertà di culto ai cristiani, ponendo fine a una lunga stagione di persecuzioni. In questo nuovo clima di tolleranza, l’imperatore avviò un’importante opera di riscoperta dei luoghi legati ai primi martiri cristiani, in particolare agli apostoli Pietro e Paolo. A tal fine, promosse una campagna di scavi nei luoghi in cui era venerata la memoria di san Paolo, decapitato tra il 64 e il 67, e fece erigere una basilica sul suo sepolcro, situato lungo la via Ostiense.
Alla fine del IV secolo, sotto gli imperatori Teodosio, Valentiniano II e Arcadio, l’edificio costantiniano venne ampliato e ristrutturato per accogliere il crescente numero di pellegrini che si recavano a venerare la tomba del santo. Questa seconda monumentale basilica, orientata verso ovest, fu consacrata da papa Siricio nel 390 e completata cinque anni più tardi dall’imperatore Onorio, come attestato da un’iscrizione posta sulla sommità dell’arco trionfale. Il nuovo edificio, progettato dall’architetto Ciriade, si sviluppava su cinque navate suddivise da ottanta colonne e venne in seguito impreziosito da un magnifico ciclo musivo vetero e neotestamentario, oltre alla celebre serie di tondi con i ritratti dei papi.
Nei secoli successivi, la basilica fu arricchita con sontuosi apparati decorativi pittorici, musivi e scultorei, che ne accrebbero ulteriormente il valore materiale e simbolico. Tra questi si ricordano la porta bizantina, il candelabro per il cero pasquale di Nicola D’Angelo e Pietro Vassalletto, il ciborio di Arnolfo di Cambio posto sopra l’altare e i cicli pittorici e musivi di Pietro Cavallini.
L’incendio del 1823 causò danni gravissimi alla basilica, distruggendo gran parte della sua fastosa decorazione. Ricostruita in modo pressoché identico, riutilizzando i frammenti risparmiati dalle fiamme, la nuova basilica fu consacrata da Pio IX nel 1854.
Durante il Giubileo, San Paolo fuori le mura rappresenta una delle principali mete di pellegrinaggio per i cristiani, che, attraversando la Porta Santa, compiono un simbolico passaggio verso la salvezza.